【导读】横纹肌赘瘤（RMS）的转换或复发是关联损失的主要原因。高危RMS患者预后较差，5年总糊口率为20 ~ 30%。清寒特异性药物靶向调节和化疗耐药是导致调节失败的主要原因。
11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学究诘东说念主员勾搭共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了究诘论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本究诘中，究诘东说念主员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的抒发彰着低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分手通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路完结对RMS细胞焦一火的调控作用。MLKL药理遏止剂逆转尼日菌素指引的细胞焦一火关联变化，siGSDME将放线菌素指引的细胞焦一火颐养为细胞凋一火。此外，GEFT遏止GSDMD和GSDME细胞焦一火通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证据，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦一火通路有用进步RMS的调节成果。本究诘是第一个聚焦于RMS细胞焦一火的究诘。总之，本究诘标明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦一火在肿瘤中发扬调节作用。烦闷GEFT及连系用药对肿瘤有较好的遏止作用。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y
配景学问
01
横纹肌赘瘤（RMS）是儿童最常见的软组织赘瘤。尽管采纳了玄虚调节，高危RMS患者的5年总糊口率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2关联基因和会的RMS频频预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是和会阳性（FP）或和会阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2和会基因关联，FN RMS触及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表不雅遗传机制调控基因抒发并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化究诘发挥了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的凭证。因此，RMS的发病机制触及很多基因、信号通路和表不雅遗传学的改革，导致调节成果欠安。
细胞焦一火是由GSDM眷属成员介导的一种新的法子性细胞损失，在东说念主类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最遑急的细胞焦一火卵白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦一火通路。在前者中，病原体关联或毁伤关联的分子格局刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的熟练。随后发生炎症响应和GSDMD裂解。GSDMD-N片断在细胞质膜上开释并变成孔隙，指引细胞肿胀和浸透性融解。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解指引细胞焦一火。细胞焦一火、坏死性凋一火和铁损失被以为是影响癌症疗效的要津要素。然则，细胞焦一火在RMS进展中的作用尚不了了。
NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦一火
02
为了探索潜在的机制，究诘东说念主员使用了GSDMD遏止剂NSA。NSA可径直与GSDMD结合而不影响GSDME，从而遏止p30-GSDMD孔变成和细胞焦一火。此外，NSA可通过遏止细胞焦一火和法子性坏末路子收缩肠说念炎症，从而调节炎症性肠病。究诘东说念主员分析了其对RMS细胞焦一火和生物学行径的影响。与尼日菌素单安稳罚比拟，NSA+尼日菌素处罚后RMS细胞GSDMD mRNA抒发下调。GSDMD-N卵白抒发镌汰，NLRP3和cleaved caspase-1卵白抒发无变化。这些适度标明，遏止GSDMD后，细胞焦一火被部分遏止。
NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦一火通路
究诘东说念主员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD遏止是否影响RMS的生物学行径。究诘标明遏止GSDMD可逆转尼日菌素指引的RMS细胞焦一火关联变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和挪出发手。
GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦一火信号通路
03
究诘东说念主员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切关联。分手用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处罚RD和RH30细胞，用GEFT褂讪过抒发，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过抒发GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和卵白抒发水平权贵镌汰。此外，尼日菌素可遏止RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分归附这一表象，siGEFT与尼日菌素连系期骗可权贵遏止RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞损失，具有较强的遏止作用。这些适度标明GEFT不错遏止尼日菌素指引的细胞焦一火和细胞生物学行径的改革。初步究诘标明GEFT不错径直结合Rac1和Cdc42遏止RMS的自噬和凋一火。究诘东说念主员进一步究诘GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦一火通路。用Rac1遏止剂NSC23766或Cdc42遏止剂ZCL278遏止Rac1/Cdc42后，GSDMD抒发增多。以上适度辅导GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路遏止RMS细胞焦一火过火生物学行径。GEFT可逆转药物指引的细胞焦一火，烦闷GEFT可增多药物明锐性。
过抒发GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和卵白抒发及GSDME抒发权贵镌汰。放线菌素不错遏止RMS细胞的活力和增殖，GEFT不错部分归附这一表象，siGEFT和放线菌素连系期骗对细胞活力和增殖的遏止作用最权贵，比单独期骗放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路遏止GSDME焦一火通路。遏止GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的抒发。以上适度辅导GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路遏止RMS细胞焦一火，烦闷GEFT可增多化疗药物的明锐性。
论断
04
说七说八，究诘东说念主员初次究诘了RMS细胞焦一火的水平。究诘东说念主员证据，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦一火。 此外，与尼日菌素或放线菌素连系烦闷GEFT可有用进步药物明锐性。
【参考贵府】
https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y
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